Combinações de venetoclax de primeira linha na leucemia linfocítica crônica

Resultados do estudo GAIA CLL13, um estudo clínico internacional de fase 3, demonstraram que a combinação de venetoclax-obinutuzumabe com ou sem ibrutinibe foi superior à quimioimunoterapia como tratamento de primeira linha da LLC

Escrito por: Andréia Ávila Soares de Oliveira 

Revisado por: Guareide Carelli

Dentre os tratamentos de primeira linha aprovados para pacientes portadores de leucemia linfocítica crônica (LLC) consistem no uso de quimioimunoterapia de duração fixa, um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK), um inibidor da proteína de linfoma de células B2 (BCL2) de tempo limitado – o venetoclax, associado a um anticorpo monoclonal dirigido para proteínas de superfície celular CD20 – o obinutuzumabe, ou apenas um inibidor de BTK + venetoclax. Como estudos prévios demonstraram efeitos promissores na terapia combinada de venetoclax + obinutuzumabe ou rituximabe – um outro anticorpo anti CD20, bem como na associação de inibidores de BTK e inibidores de BCL2, o estudo clínico GAIA CLL13 publicado recentemente na revista The New England Journal of Medicine, comparou a eficácia e segurança de três diferentes tratamentos baseados na combinação de venetoclax + anticorpos anti-CD20 (rituximabe ou obinutuzumabe, que também foi testado na presença ou não de um inibidor de BTK – o ibrutinibe), com a quimioimunoterapia como tratamento de primeira linha para a LLC. 

Nesse estudo, 926 pacientes com diagnóstico de LLC e que atenderam aos critérios de elegibilidade (ausência de deleções no braço curto do cromossomo 17 {del[17p]} ou mutações no gene TP53, baixo índice de condições coexistentes, clearance normal de creatinina e status de performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste {ECOG} entre 0 e 2), receberam um tipo de tratamento, sendo: 6 ciclos de quimioimunoterapia com fludarabina-ciclofosfamida (≤65 anos) ou bendamustina-rituximabe (>65 anos) (229 pacientes), ou 12 ciclos de venetoclax-obinutuzumabe-ibrutinibe (231 pacientes), ou venetoclax-obinutuzumabe (229 pacientes) ou venetoclax-rituximabe (237 pacientes).

No 15° mês de tratamento, a taxa de pacientes que apresentaram doença residual mínima (DRM) indetectável no sangue periférico, foi significativamente maior nos grupos que receberam tratamento com venetoclax-obinutuzumabe-ibrutinibe (92,2%; intervalo de confiança {IC}: 97,5%; 87,3 a 95,7) e venetoclax-obinutuzumabe (86,5%; IC: 97,5%; 80,6 a 91,1), enquanto a combinação de venetoclax-rituximabe não resultou em diferenças significativas na taxa de DRM indetectável (57,0%; IC: 97,5%; 49,5 a 64,2) quando comparado ao grupo tratado com quimioimunoterapia (52%). Nesse mesmo período, a taxa de remissão completa da doença foi de 61,9% no grupo de pacientes que receberam tratamento com venetoclax-obinutuzumabe-ibrutinibe, 56,8% na combinação de venetoclax-obinutuzumabe, 49,4% no grupo tratado com venetoclax-rituximabe e de 31,0% nos pacientes submetidos à quimioimunoterapia. Já no estadiamento final, a DRM foi investigada na medula óssea e uma maior taxa de pacientes com DRM indetectável foi observada em ambas as combinações de venetoclax-obinutuzumabe (77,9% e 72,5, respectivamente: venetoclax-obituzumabe-ibrutinibe e venetoclax-obituzumabe). 

No grupo tratado com venetoclax-rituximabe, apenas 43% dos pacientes apresentaram DRM indetectável, enquanto no tratamento com quimioimunoterapia, este valor foi de 37,1%. Após um acompanhamento médio de 38,8 meses, a sobrevida livre de progressão (SLP) foi superior em pacientes tratados com venetoclax-obinutuzumabe-ibrutinibe, cuja taxa de risco para progressão da doença ou morte foi de 0,32 (IC: 97,5%; 0,19 a 0,54), e também em pacientes que receberam tratamento com venetoclax-obinutuzumabe (taxa de risco=0,42; IC: 97,5%; 0,26 a 0,68), enquanto nenhuma diferença significativa foi observada no tratamento combinado de venetoclax-rituximabe (taxa de risco = 0,79; IC: 97,5; 0,53 a 1,18) quando comparado a  quimioimunoterapia. Os autores também compararam a SLP entre pacientes com mutação da região variável da cadeia pesada do gene da imunoglobina (ighv) e observaram que as terapias com venetoclax-obinutuzumabe-ibrutinibe ou venetoclax-obinutuzumabe produziram um benefício significativo apenas em pacientes com ighv não mutado, mas não entre pacientes portadores da mutação. 

A ocorrência de eventos adversos (EAs) foi uma das causas de interrupção do tratamento em todos os grupos: venetoclax-obituzumabe-ibrutinibe (12,6%), venetoclax-obituzumabe (5,7%), venetoclax-rituximabe (5,9%) e quimioimunoterapia (15,3%), sendo que os EAs de grau 3 e 4 mais comuns foram a ocorrência de citopenia e infecções. EAs classificados como sérios foram reportados em 50,2%; 44,7%; 40,1% e 47,7% dos pacientes submetidos respectivamente à terapia com venetoclax-obituzumabe-ibrutinibe, venetoclax-obituzumabe, venetoclax-rituximabe e quimioimunoterapia. A transformação de Richter foi relatada em 2, 6, 4 e 6 pacientes, enquanto 24 pacientes (10,4%), 23 (10,1%), 21 (8,9%) e 36 (16,7%) apresentaram neoplasias secundárias, respectivamente:  venetoclax-obituzumabe-ibrutinibe, venetoclax-obituzumabe, venetoclax-rituximabe e quimioimunoterapia. Um total de 36 pacientes (3,9%) faleceram. Destes, 9 pacientes (3.9%) receberam tratamento com venetoclax-obituzumabe-ibrutinibe, 9 (3.9%) com venetoclax-obituzumabe, 8 (3,4%) com venetoclax-rituximabe e 10 (4,6%) foram tratados com quimioimunoterapia.

Os autores desse estudo concluíram que combinações de venetoclax-obituzumabe-ibrutinibe e venetoclax-obituzumabe induzem maior porcentagem de DRM indetectável além de prolongar a SLP em pacientes portadores de LLC com baixo índice de condições coexistentes, quando comparado ao tratamento de primeira linha com quimioimunoterapia. 

Referências:

1 – Eichhorst B, Niemann CU, Kater AP, et al. First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023; 388(19):1739-1754.