Análise da combinação de bussulfano e fludarabina no condicionamento pré-transplante de medula óssea haploidêntico de pacientes com Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA)

Estudo clínico multicêntrico de fase III demonstra menores taxas de mortalidade associada ao transplante e menor toxicidade usando-se regime de condicionamento com bussulfano e fludarabina em comparação a bussulfano e ciclofosfamida.

Escrito por: Glauco Akelinghton Freire Vitiello

Revisado por: Paulo Henrique Cavalcanti

O transplante de células-tronco hematopoiéticas entre indivíduos haploitdênticos abriu novas possibilidades para o tratamento de leucemias mieloblásticas agudas (LMAs) nos últimos anos. Entretanto, essa modalidade de transplante apresenta maior frequência de desenvolvimento de doença do enxerto versus hospedeiro, mortalidade associada ao transplante e toxicidade quando comparada aos transplantes alogênicos entre indivíduos com HLA idênticos. 

Estudos retrospectivos e prospectivos demonstraram que o uso de bussulfano e fludarabina (Bu-Flu) no regime de condicionamento proporcionam menor toxicidade e mortalidade associada ao transplante quando comparado ao uso de bussulfano e ciclofosfamida (Bu-Ci). Entretanto, a maioria dessas análises foi realizada em pacientes que receberam transplante alogênico de doadores com HLA idêntico. Assim, em estudo publicado recentemente na revista Journal of Clinical Oncology, Liang e colaboradores buscaram comparar os regimes utilizando Bu-Flu e Bu-Ci no condicionamento de pacientes com LMA encaminhados para transplante haploidêntico em um ensaio clínico de fase III randomizado multicêntrico (NCT02487069).

O estudo recrutou 386 pacientes entre novembro de 2015 e setembro de 2019, que foram randomizados 1:1 para receber os regimes de condicionamento Bu-Flu (n = 194) ou Bu-Ci (n = 192), dos quais 381 efetivamente receberam o tratamento (191 no grupo Bu-Flu e 190 no grupo Bu-Ci). No grupo Bu-Ci o tratamento consistiu em administração endovenosa de 0,8 mg/kg de bussulfano quatro vezes ao dia do dia -7 ao dia -4 pré-transplante e de 60mg/kg de ciclofosfamida uma vez ao dia nos dias -3 e -2. No grupo Bu-Flu, foi administrado bussulfano na mesma dose nos dias -6 ao -3 e 30mg/m2 de fludarabina  uma vez ao dia nos dias -7 ao -3, representando uma dose total de 150 mg/m2. 

O follow-up mediano foi de 55 meses, e as taxas de mortalidade relacionada ao tratamento em um ano nos grupos Bu-Flu e Bu-Ci foram de 7,2% (IC95%: 4,1 – 11,4) e 14,1% (IC95%: 9,6 – 19,4), respectivamente, com Hazard Ratio (HR) de 0,51 (IC95%: 0,27 – 0,97; P = 0,041). Após três anos, essas taxas foram de 9,3% (IC95%: 5,6 – 14,2) contra 16,3% (IC95%: 11,3 – 22,1; HR: 0,55, IC95% 0,30 – 0,99; P = 0,048) e, em cinco anos foram de 9,8% (IC95%: 5,8 – 15,0) contra 18,9% (IC95%: 12,4 – 26,5; HR: 0,54, IC95% 0,30 – 0,97; P = 0,041). As taxas de recidiva e sobrevida global em 5 anos foram semelhantes entre os grupos e não houveram diferenças significativas entre os grupos considerando os tempos de enxerto de neutrófilos e plaquetas, na incidência de falha de enxertia ou no desenvolvimento de doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica.

Não houve eventos de toxicidade relacionada ao regime de grau 3 ou 4 no grupo BuFlu, enquanto no grupo BuCi foram registrados 9 eventos de grau 3 (P = 0,002) e 3 eventos de grau 4, que incluíram eventos gastrointestinais, estomatites, cardíacos, renais, pulmonares e no sistema nervoso central. Além disso, também foram registradas 3 mortes relacionadas a toxicidade no grupo BuCi e nenhuma no grupo BuFlu. A incidência de pelo menos um evento adverso de grau 3-5 também foi significativamente menor em relação àqueles do grupo BuCi (n = 147, 77,4%, P = 0,041).

Assim, o estudo conclui que o uso de regime de condicionamento com bussulfano e fludarabina é uma alternativa para pacientes com LMA encaminhados para transplante haploidêntico de células tronco hematopoiéticas devido à redução na taxa de mortalidade e toxicidade relacionada ao tratamento, sem alterar as taxas de recidiva.

Referência: Ling et al. Busulfan Plus Fludarabine Compared With Busulfan Plus Cyclophosphamide for AML Undergoing HLA-Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation: A Multicenter Randomized Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology. 2023