Estudo de fase 2: lenalidomida em combinação com R-ESHAP para pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivados ou refratários

A combinação de lenalidomida com o protocolo R-ESHAP (LR-ESHAP) parece promissora como terapia de resgate para pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivados ou refratários

Por Germano Glauber de Medeiros Lima        

O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é o tipo mais comum de linfoma não-Hodgkin (LNH). O tratamento de primeira linha com o protocolo R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) é amplamente utilizado, no entanto em torno de 40% dos pacientes terão recidiva ou serão refratários (RR).

Ao longo das últimas décadas o tratamento padrão-ouro para esta população com LNH DGCB RR tem sido o uso de quimioimunoterapia de resgate baseada em platina seguida de transplante de medula óssea (TMO) autólogo, desde que os pacientes respondam à terapia de resgate. Contudo, com essa abordagem menos de 50% dos pacientes conseguem realizar o TMO em virtude da falha na redução tumoral com o tratamento de resgate. Estudos prospectivos incorporando novos agentes na terapia de resgate são necessários para melhores desfechos nesta população já muito refratária.

A lenalidomida é um imunomodulador oral com ação antineoplásica direta e efeitos imunológicos, já amplamente utilizada em monoterapia ou em combinação com rituximabe em pacientes com LNH DGCB RR. Foi desenvolvido um estudo de fase 2, aberto, multicêntrico na Espanha, para analisar a segurança e eficácia do protocolo LR-ESHAP, onde foi adicionada lenalidomida ao regime R-ESHAP (Rituximabe, etoposídeo, metilprednisolona, citarabina e cisplatina) em pacientes com LNH DGCB RR.

Os indivíduos receberam 3 ciclos de lenalidomida 10 mg/dia nos dias 1 a 14, a cada 21 dias, em combinação com R-ESHAP com doses padrão. Os pacientes que responderam foram submetidos a TMO autólogo. O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR) após 3 ciclos. A célula de origem (COO) foi analisada por técnica de imunohistoquímica por um laboratório central.

Ao todo 46 pacientes foram incluídos no estudo. A ORR após LR-ESHAP foi de 67% (35% dos pacientes alcançaram remissão completa). Pacientes com doença refratária primária (n = 26) tiveram ORR significativamente pior do que pacientes com doença não refratária (54% vs. 85%, p = 0,031). Nenhuma diferença nas respostas foi observada de acordo com a COO. 28 pacientes (61%) foram submetidos a TMO autólogo. Em um seguimento mediano de 41 meses, a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) estimadas em 3 anos foram de 42% e 48%, respectivamente. Os eventos adversos de grau ≥3 mais comuns foram trombocitopenia (70% dos pacientes), neutropenia (67%) e anemia (35%). Não houve nenhuma morte relacionada ao tratamento durante terapia com LR-ESHAP no estudo.

Embora a população do estudo seja limitada, os resultados são promissores, considerando o mau prognóstico dos pacientes, a maioria dos quais tinha doença refratária primária ou recidiva precoce (apenas 15% tiveram recaída tardia). Estudos mais recentes de fase 3 mostram resultados ruins de regimes de resgate contendo platina, particularmente em pacientes com doença refratária primária ou recidiva precoce, com <50% dos pacientes chegando ao TMO. Considerar a adição de novos agentes como a lenalidomida pode levar à melhora desses resultados.

Os autores do trabalho, no entanto, reconhecem diversas limitações do estudo. O tamanho da amostra foi calculado considerando um valor de referência ORR de 51%, visando uma ORR de 71%. No trabalho em questão a ORR com LR-ESHAP foi de 67% e tecnicamente o estudo não atingiu seu endpoint primário. Portanto, o tamanho da amostra foi insuficiente, e seria desejável avaliar este regime em um número maior de pacientes. Além disso, a ausência de um grupo de controle impediu a comparação direta com outras abordagens terapêuticas existentes.

Em conclusão, os resultados indicam que o LR-ESHAP é um regime de resgate viável com resultados de eficácia promissores e toxicidade manejável para pacientes com LNH DGCB RR candidatos a TMO autólogo.

Referência:

• Martín García-Sancho A, Baile M, Rodríguez G, Dlouhy I, Sancho JM, Jarque I, et al. Lenalidomide in combination with R-ESHAP in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: A phase 2 study from GELTAMO. Br J Haematol. 2023;203(2):202–211. https://doi.org/10.1111/bjh.18989