Novas perspectivas para o tratamento de Mieloma Múltiplo recaído / refratário Estudos EHA 2023

Escrito por: Guilherme Ferreira de Britto Evangelista

Revisado por: Dálete Barcelos 

O tratamento do mieloma múltiplo (MM), mesmo com todos os avanços nos últimos anos segue sendo um desafio para os hematologistas, especialmente a terapia em contexto recaído/refratário (MMRR) onde não há um consenso com relação à melhor sequência de tratamentos em linhas subsequentes. Frente à necessidade de alcançar respostas cada vez mais profundas e duradouras, diversos estudos propõem novas combinações terapêuticas. No EHA 2023®, cabem destaque três estudos que avaliam novas possibilidades terapêuticas envolvendo a terapia imunomoduladora no contexto do MMRR: 1) MM-014; 2) CC-92480-MM-001; 3) EXCALIBER-RRMM.

O estudo MM-014 apresenta seus resultados finais de sobrevida global (SG) em pacientes com RRMM que receberam 1-2 linhas de tratamento anterior (LoT) (Coorte B). Esses pacientes receberam pomalidomida + daratumumabe + dexametasona. Foram incluídos 112 pacientes, dos quais 75,9% apresentaram refratariedade à lenalidomida e 24,1% apresentaram recorrência após esse fármaco. Diante mediana de follow-up 41,9 meses (0,4-73,1), 85,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento, sobretudo, devido à progressão da doença (48,2%). Como enpoint primário do estudo, a mediana de SG foi de 56,7 meses (95%CI: 46,5 – NA; não alcançada) e a mediana de SG dentre pacientes refratários à lenalidomida ou que experienciaram recorrência foi de 53,6 meses (95%CI: 28,6-NA) e não alcançada (95%CI: 47,6-NA), respectivamente. Por fim, 22 pacientes descontinuaram o tratamento devido à toxicidade relacionada a um dos fármacos, de modo que 27,7% e 33,9% da coorte total apresentaram toxicidade à pomalidomida ou dexametasona, que demandaram redução de dose dos mesmos. Neutropenia e insônia foram as toxicidades relacionada ao tratamento mais comuns e que demandaram alterações na dose de um dos componentes do tratamento.

Dando continuidade, o estudo CC-92480-MM-001, por sua vez investiga um novo fármaco, mezigdomida [MEZI] (CELModTM) no tratamento de RRMM que já passaram por 3 ou mais linhas de tratamento anteriores e apresentaram refratariedade. Esse novo fármaco apresenta alta atividade antitumoral e estimuladora do sistema imune, levando a morte das células do MM e apresentando sinergia com fármacos já bem estabelecidos, como dexametasona, anti-CD38 e outros. No estudo, 101 pacientes receberam MEZI (1mg) + dexametasona em ciclos de 21/28 dias e todos foram refratários ao último regime de tratamento para mieloma. Após mediana de follow-up de 7,46 meses, a taxa de resposta objetiva alcançada foi de 40,6% e, mesmo com dados ainda imaturos, a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 4,4 meses (95%CI: 3,0-5,5) e mediana de duração de resposta de 7,6 meses (95%CI: 5,4-9,5). Com relação às toxicidades, foram reportadas toxicidades G3/G4 em 91,1% da coorte, sendo neutropenia a mais frequente (75,2%), cabendo destaque a 34,7% da coorte que apresentou infecções G3/G4. Devido à toxicidade 75,2% e 28,7% da coorte interrompeu ou reduziu a dose de MEZI, respectivamente.

Por fim, ainda que não apresente seus resultados de fase III, dada fase de recrutamento ainda em andamento, o EXCALIBER-RRMM propõe a utilização de iberdomida (IBER; CELModTM) que demonstrara, em suas fases 1/2, boa eficácia e perfil de segurança manejável em pacientes com RRMM. O estudo contará com 2 etapas, sendo uma com ao menos 200 pacientes randomizados 1:1:1:1 para 1 de 3 doses de IBER (1,0; 1,3 ou 1,6mg) + daratumumabe + dexametasona ou daratumumabe + bortezomibe + dexametadosa (DVd) para identificação da melhor dose de IBER que será usada na segunda etapa em 664 pacientes que receberão IBER ou DVd, onde serão, de fato, avaliados eficácia e segurança. O endpoint primário do estudo compreendem a SLP e os endpoints secundários a SG, duração de resposta, tempo até progressão, taxa de resposta objetiva, MRD e os perfis de segurança e qualidade de vida.

Os estudos aqui discutidos buscam preencher uma das grandes lacunas terapêuticas envolvendo o tratamento de MMRR no intuito de se atingir melhores taxas de resposta, duração e profundidade dessas. O estudo MM-014 ao apostar na administração de pomalidomida + daratumumabe + dexametasona demonstra benefício clínico desse regime terapêutico ao oferecer ganho de SG em perfil de segurança esperado e manejável. Os outros dois estudos, ao avaliarem a performance de novos fármacos para compor o rol de possibilidades no tratamento de RRMM demonstram possibilidade de continuidade para estudos de fase III, no caso do estudo CC-92480-MM-001 o MEZI apresentou boa segurança e eficácia promissora, ao passo que o estudo EXCALIBER-RRMM, ainda incluindo pacientes, busca estabelecer a dose ideal de iberdomida e o seu perfil de segurança e eficácia.

No vídeo, os especialistas comentam de forma detalhada os resultados desses três importantes estudos, abordando as possíveis mudanças na prática clínica. Vale a pena conferir o conteúdo completo. 

Referência: 

• Bazarbachi AH, Al Hamed R, Malard F, et al. Relapsed refractory multiple myeloma: a comprehensive overview. Leukemia. 2019.

• Bahlis NJ, Samaras C, Reece D, et al. POMALIDOMIDE, DARATUMUMAB, AND DEXAMETHASONE AFTER LENALIDOMIDE TREATMENT IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM): FINAL OVERALL SURVIVAL ANALYSIS OF THE PHASE 2 MM-014 STUDY. EHA 2023.

• Bahlis NJ, Trudel S, Quach H, et al. MEZIGDOMIDE (MEZI) PLUS DEXAMETHASONE (DEX) IN PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM): RESULTS FROM THE DOSE-EXPANSION PHASE OF THE CC-92480-MM-001 TRIAL. EHA 2023
• Lonial S, Quach H, Dimopoulos MA, et al. EXCALIBER-RRMM: A PHASE 3, TWO-STAGE STUDY OF IBERDOMIDE, DARATUMUMAB, AND DEXAMETHASONE VERSUS DARATUMUMAB, BORTEZOMIB, AND DEXAMETHASONE IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA. EHA 2023.