Caracterização pré-clínica e resultados da fase 1 de ADG106 em pacientes com tumores sólidos e linfoma não-Hodgkin avançados

Em estudo de fase 1 a droga ADG106 mostrou um perfil de segurança gerenciável e boa eficácia antitumoral preliminar em pacientes com câncer avançado

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

Nos últimos anos, o advento dos antagonistas dos receptores coinibitórios das células T como PD-1, PD-L1 e CTLA-4 têm revolucionado o campo do tratamento do câncer. Infelizmente, falhas terapêuticas e resistência são comuns entre uma alta porcentagem de pacientes submetidos a imunoterapia. Portanto, novos métodos visando outras vias imunomoduladoras estão atualmente sendo avaliadas.

CD137 (4-1BB) pertence à superfamília do receptor do fator de necrose tumoral (TNF) e funciona como uma molécula coestimuladora, e está presente em vários tipos de células imunológicas ativadas, incluindo células natural killer (NK), células T e células dendríticas. Há evidências significativas indicando que a introdução de um anticorpo agonista ou ligante de CD137 em células tumorais pode efetivamente eliminar tumores, o que torna o CD137 um alvo terapêutico promissor.

ADG106, um anticorpo agonista bloqueador de ligante direcionado a CD137 (4-1BB), apresenta resultados promissores em estudos pré-clínicos, demonstrando supressão tumoral em vários modelos animais e mostrando um perfil equilibrado entre segurança e eficácia. Foi realizado então estudo de fase 1 com 62 pacientes, dentre os quais 51 (82,3%) tinham tumores sólidos e 11 (17,7%) Linfoma Não-Hodgkin (LNH). 

Houve boa tolerabilidade até o nível de dose de 5,0 mg/kg. Toxicidade limitante de dose ocorreu em apenas um paciente (6,3%) com 10,0 mg/kg, resultando em neutropenia grau 4. Os eventos adversos mais frequentes relacionados ao tratamento foram leucopenia (22,6%), neutropenia (22,6%), alanina aminotransferase elevada (22,6%), erupção cutânea (21,0%), prurido (17,7%) e elevação da aspartato aminotransferase (17,7%).

As taxas gerais de controle da doença foram de 47,1% para tumores sólidos avançados e 54,5% para LNH. Biomarcadores circulantes sugerem envolvimento do alvo por ADG106 e modulação imunológica de células T, B e natural killer circulantes e citocinas interferon g e interleucina-6, o que pode afetar a probabilidade de eficácia clínica.

O estudo apresentou diversas limitações, sendo as principais o número limitado de pacientes, com baixa representatividade principalmente de LNH, e a indisponibilidade de avaliações minuciosas de sítios tumorais, com avaliações feitas a partir de marcadores em sangue periférico.

Os autores concluem que, em resumo, os resultados deste estudo demonstram um perfil de segurança e eficácia clínica promissores do ADG106. Um estudo de fase 1b/2 exploratório e confirmatório de ADG106 combinado com anticorpo anti-PD-1 está em andamento para avaliar melhores taxas de resposta em pacientes com câncer avançado.

Referência: 

Ma, Y., Luo, F., Zhang, Y., Liu, Q., Xue, J., Huang, Y., Zhao, Y., Yang, Y., Fang, W., Zhou, T., Chen, G., Cao, J., Chen, Q., She, X., Luo, P., Liu, G., Zhang, L., & Zhao, H. (2024). Preclinical characterization and phase 1 results of ADG106 in patients with advanced solid tumors and non-Hodgkin’s lymphoma. Cell reports. Medicine, 5(2), 101414. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101414