Análise do uso de ponatinibe e blinatumomabe para terapia da leucemia linfoblástica aguda philadelphia positiva

Resultados de estudo de fase II de centro único, braço único, no MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas (EUA) demonstram que a combinação sem quimioterapia de ponatinibe e blinatumomabe resultou em altas taxas de resposta molecular completa em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph+ recém-diagnosticada e recidivante ou refratária

Escrito por: Bárbara Yasmin Garcia Andrade

Revisado por: Paulo Henrique Cavalcanti

O tratamento padrão para leucemia linfoblástica aguda com cromossomo philadelphia positivo (Ph+) é a quimioterapia intensiva em combinação com inibidor de tirosina quinase BCR-ABL1 (TKI), seguido de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) após a primeira resposta. 

Essa estratégia terapêutica tem proporcionado a sobrevida global de 5 anos em cerca de 40% a 50% dos pacientes, porém, a maioria das mortes para esse tipo de câncer são causadas por recidiva da doença. A mutação ABL1 944C →T (Thr315Ile) é detectada em até 75% dos pacientes com doença recidivante, e a mutação constitui o mecanismo dominante de resistência ao tratamento na leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva quando são usados ​​TKIs de primeira ou segunda geração.

Estudos mostram que o uso do ponatinibe, um potente TKI pan-BCR–ABL1 que é ativo no contexto de ABL1 944C→T (Thr315Ile), associado com corticosteroides ou quimioterapia, resultou em ótimas taxas de resposta hematológica completa, sobrevida global e alta taxa de resposta molecular completa. 

Outro agente que tem demonstrado eficiência em pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária Ph-positiva é o blinatumomabe, uma molécula biespecífica anti-CD3/CD19 ativadora de células T. O uso de blinatumomabe resultou no aumento da resposta global e sobrevida global mediana em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva fortemente pré-tratada. A combinação de dasatinibe (um TKI BCR-ABL1 de segunda geração sem atividade contra a doença com mutação Thr315Ile) mais blinatumomabe foi considerada segura e eficaz em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva recém-diagnosticada, com estimativa Sobrevida global em 4 anos de 78% (IC95% 66 – 92), o que mostrou a viabilidade de uma abordagem de tratamento sem quimioterapia.

Levando em consideração os resultados de ponatinibe e blinatumomabe em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva e a observação de que muitos pacientes tratados com TKIs BCR-ABL1 de primeira ou segunda geração recaem com ABL1 944C→T (Thr315Ile), pesquisadores do Departamento de Leucemia do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas (Houston, TX, EUA) avaliaram a hipótese de que a combinação de ponatinibe e blinatumomabe sem quimioterapia resultaria em respostas profundas e duradouras, superando potencialmente a necessidade de TCTH alogênico nesses pacientes. Os dados deste estudo foram publicados em janeiro de 2023 na revista The Lancelot Haematology.

O estudo e fase II de braço único foi realizado no MD Anderson Cancer Center, com pacientes de idade igual ou superior a 18 anos com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva recém-diagnosticada ou reincidente ou refratária ou leucemia mieloide crônica na fase linfoide blástica. Pacientes com status de desempenho ECOG de 2 ou menos que tinham uma concentração total de bilirrubina duas vezes ao limite superior do normal (LSN) ou menos (≤2,4 mg/dL), concentração de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase que não fosse superior a três vezes o LSN, e concentrações de lipase e amilase séricas que não fossem superiores a três vezes o LSN foram considerados elegíveis para inclusão. 

O ponatinibe (30 mg por via oral) e blinatumomabe (28 μg intravenoso) foram administrados de forma contínua durante 24h (por 28 dias cada ciclo) por até cinco ciclos de 42 dias, seguidos de monoterapia. Os pacientes receberam 12 doses de quimioterapia intratecal como profilaxia do sistema nervoso central. Os endpoints primários foram a resposta molecular completa (definida como ausência da transcrição de BCR-ABL1 por PCR a uma sensibilidade de 0,01%) em pacientes com doença recém-diagnosticada e resposta geral em pacientes com doença recidivante ou refratária ou leucemia mieloide crônica na fase linfoide blástica. Todas as avaliações foram feitas de acordo com o princípio de intenção de tratar. 

O estudo ainda está em andamento e os resultados publicados são referentes ao período entre 6 de fevereiro de 2018 e 6 de maio de 2022, no qual 60 (83%) dos 72 pacientes avaliados foram inscritos e receberam ponatinibe e blinatumomabe. Destes, 40 [67%] apresentavam leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva recém-diagnosticada; 14 [23%] tinham leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária Ph-positiva; e seis [10%] leucemia mieloide crônica na fase linfoide blástica. Ainda, 32 (53%) pacientes eram homens e 28 (47%) mulheres, sendo 51 (85%) brancos ou hispânicos; a idade média dos participantes foi de 51 anos (IQR 36–68). A duração mediana do acompanhamento para toda a coorte foi de 16 meses (IQR 11–24). Dos pacientes recém-diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva, 33 (87%) apresentaram uma resposta molecular completa 12 (92%) avaliados ​​com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária Ph-positiva tiveram uma resposta geral, 11 (79%) tiveram uma resposta molecular completa e 5 (83%) pacientes com leucemia mielóide crônica na fase linfoide blástica obtiveram uma resposta geral; e 2 (33%) tiveram uma resposta molecular completa. Os eventos adversos de grau 3-4 mais comuns que ocorreram foram infecção (37%), aumento da concentração de amilase ou 

lipase (8%), aumento da concentração de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase (7%), dor (7%) e hipertensão (7%). Hove o registro de 1 (2%) paciente que descontinuou o blinatumomabe devido ao tremor e 3 (5%) pacientes descontinuaram o ponatinibe devido a isquemia cerebrovascular ou trombose da veia porta ou estenose da artéria coronária. Não foram observadas mortes relacionadas com o tratamento.

Os autores concluem que a combinação sem quimioterapia de ponatinibe e blinatumomabe resultou em altas taxas de resposta molecular completa em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva recém-diagnosticada e recidivante ou refratária e, dessa forma, os pacientes recém-diagnosticados com leucemia linfoblástica aguda Ph-positiva poderiam ser poupados das toxicidades associadas à quimioterapia e da necessidade de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas na primeira resposta.

Referência: 

1 – JABBOUR, Elias et al. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Haematology, v. 10, n. 1, p. e24-e34, 2023.