Eficácia e segurança do pirtobrutinib em pacientes com leucemia linfocítica crônica/ linfoma linfocítico de pequenas células previamente tratados com inibidores covalentes de BTK: Estudo de Fase III BRUIN CLL-321

Pirtobrutinib demonstra superioridade em sobrevida livre de progressão e menor toxicidade em comparação a terapias padrão em pacientes com LLC/SLL recidivada/refratária após exposição prévia a inibidores covalentes de BTK

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima    

A leucemia linfocítica crônica e o linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/SLL) são neoplasias hematológicas frequentemente tratadas com inibidores covalentes da tirosina quinase de Bruton (cBTKi), como ibrutinibe e acalabrutinibe. No entanto, a progressão da doença ou a intolerabilidade a esses agentes representam desafios clínicos significativos, com opções terapêuticas subsequentes limitadas e respostas frequentemente modestas. Até o momento, não havia estudos prospectivos randomizados que avaliassem intervenções específicas nessa população de pacientes pré-tratados com cBTKi.

O pirtobrutinib é um inibidor não covalente e altamente seletivo de BTK, capaz de inibir a enzima mesmo na presença de mutações de resistência, como a C481S. O estudo BRUIN CLL-321 teve como objetivo comparar a eficácia e a segurança do pirtobrutinib com a escolha do investigador entre idelalisibe/rituximabe (IdelaR) ou bendamustina/rituximabe (BR) em pacientes com LLC/SLL recidivada/refratária previamente expostos a cBTKi.

BRUIN CLL-321 foi um estudo de fase III, aberto, randomizado e multicêntrico, que incluiu 238 pacientes com LLC/SLL recidivada/refratária previamente tratados com cBTKi. Os participantes foram randomizados 1:1 para receber pirtobrutinib (200 mg uma vez ao dia) ou a escolha do investigador (IdelaR ou BR). A randomização foi estratificada pelo status de deleção 17p e uso prévio de venetoclax. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por comitê independente. Desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), tempo até o próximo tratamento ou morte (TTNT) e segurança. Análises estatísticas utilizaram o modelo de intenção de tratar, com métodos de ajuste para crossover.

Resultados e Discussão:
O pirtobrutinib demonstrou uma melhora significativa na SLP em comparação com IdelaR/BR, com hazard ratio (HR) de 0,54 (IC 95%: 0,39–0,75; P = 0,0002). A mediana de SLP foi de 14 meses no grupo pirtobrutinib versus 8,7 meses no grupo controle. Além disso, o TTNT foi significativamente maior com pirtobrutinib (24 meses vs. 10,9 meses; HR: 0,37). A SG não diferiu significativamente entre os grupos (HR: 1,09), possivelmente influenciada pela alta taxa de crossover (76%) do grupo controle para pirtobrutinib após progressão.

O perfil de segurança do pirtobrutinib foi mais favorável, com menor incidência de eventos adversos graves (57,7% vs. 73,4%) e menos interrupções devido a toxicidade (17,2% vs. 34,9%). Eventos como diarreia, neutropenia e aumento de transaminases foram menos frequentes com pirtobrutinib, especialmente quando ajustados pela exposição ao tratamento. Esses resultados reforçam o papel do pirtobrutinib como uma opção eficaz e bem tolerada em uma população de alto risco e com poucas alternativas terapêuticas.

Conclusão:
O estudo BRUIN CLL-321 estabelece o pirtobrutinib como uma terapia superior em termos de SLP e TTNT, com perfil de segurança mais favorável em comparação a IdelaR ou BR em pacientes com LLC/SLL recidivada/refratária após tratamento prévio com cBTKi. Esses resultados suportam a utilização do pirtobrutinib como uma opção terapêutica relevante nesse cenário clínico, preenchendo uma lacuna significativa no manejo de pacientes previamente expostos a inibidores covalentes de BTK.

Referência:

• Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. Phase III Trial of Pirtobrutinib Versus Idelalisib/Rituximab or Bendamustine/Rituximab in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor-Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (BRUIN CLL-321). J Clin Oncol. 2025;43(22):2538-2549. doi:10.1200/JCO-25-00166