Análise do perfil de segurança do actalycabtagene autoleucel: uma nova terapia CAR-T CD19 humanizada de baixo custo

Neste estudo, os autores destacam a eficácia do Actalycabtagene autoleucel (Actaly-cel) com baixa toxicidade em pacientes com neoplasias de células B, permitindo seu uso viável em ambientes ambulatoriais, e contribuindo para a acessibilidade econômica e implementação eficaz da terapia com células CAR-T em países com recursos limitados

Existem alguns obstáculos para a implementação da terapia com células CAR-T em países de baixa e média renda (LMICs, na sigla em inglês), tais como: alta incidência de toxicidades severas, especialmente a síndrome da neurotoxicidade associada às células imunes efetoras (ICANS, na sigla em inglês) de graus 3/4 e a síndrome de liberação de citocinas (CRS, na sigla em inglês), a necessidade de hospitalização e o custo do suporte clínico. Para enfrentar essas limitações, o presente estudo desenvolveu uma nova terapia com células CAR-T CD19 humanizada a fim de quantificar a utilização de recursos de saúde (HCRU, na sigla em inglês) e custos associados ao manejo clínico do actalycabtagene autoleucel na Índia a partir de um estudo em andamento de Fase I/II em neoplasias de células B (Dwivedi et al. Mol Cancer Ther. 2021, Karulkar et al. ASH 2022)

Nesse estudo foi realizada uma análise retrospectiva dos custos de utilização de recursos de saúde (HCRU) de pacientes com malignidades de células B r/r tratados com Actaly-cel em um estudo clínico de Fase I/II em três centros na Índia entre junho de 2021 a julho de 2023. Os principais componentes de HCRU analisados estão sumarizados na Tabela 1, sendo quantificados a partir dos registros eletrônicos desde a inscrição até o último acompanhamento. Após a inscrição, a terapia de ponte foi permitida a critério do pesquisador. Após a linfodepleção (LD, na sigla em inglês) com um regime de fludarabina mais ciclofosfamida (FC, na sigla em inglês) durante 3 dias, os pacientes receberam Actaly-cel em uma dose-alvo ≥ 5 milhões de células CAR-T/kg (limite superior; total de 2 x 109). Os pacientes foram monitorados quanto a toxicidades, especialmente CRS, ICANS e citopenias, como pacientes internados (quartos sem filtro HEPA) por pelo menos uma semana. A CRS e ICANS foram classificadas de acordo com o sistema de classificação da Sociedade Americana de Transplante de Células e Terapia Celular (em inglês, American Society for Transplantation and Cellular Therapy – ASTCT) e citopenias de acordo com a quinta versão dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (em inglês, Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE v5).

Tabela 1: Eventos adversos (EAs) e Utilização de Recursos de Saúde (HCRUs) para Actalycabtagene autoleucel.

Um total de 59 pacientes foram inscritos neste estudo, e 47 pacientes receberam a infusão. Trinta e sete pacientes (linfoma r/r; n=28, leucemia linfoblástica aguda de células B – LLA-B r/r; n=9) que completaram 28 dias pós-infusão foram elegíveis para análise de HCRU. A idade mediana foi de 37 anos (16-71). O acompanhamento mediano da coorte foi de 60 dias (21-644); 19% (7/36) e 11% (4/36) dos pacientes completaram 6 meses e 12 meses de acompanhamento, respectivamente. Dentre todos os pacientes (n=37) que receberam terapia de linfodepleção (LD), 46% dos pacientes com linfoma receberam LD no ambiente ambulatorial, enquanto 78% dos pacientes com LLA-B necessitaram de hospitalização para LD. O período mediano de hospitalização pós-infusão de Actaly-cel foi apenas de 8 dias (intervalo: 7-17 dias) na coorte de linfoma e 13 dias (intervalo: 7-19 dias) para pacientes com LLA-B. Importante destacar que nenhum dos pacientes com linfoma necessitou de internação na UTI, e apenas um paciente com LLA-B precisou de internação na UTI para o manejo de eventos adversos.

Na coorte de linfoma, 54% (15/28) dos pacientes desenvolveram CRS de Grau 1/2 e nenhum teve Grau ≥3. Uma única dose de tocilizumabe foi administrada em 36% (10/28) dos pacientes, e apenas 4% (1/28) receberam tocilizumabe mais corticosteroides. Nenhum dos pacientes necessitou de suporte vasopressor. A maioria dos pacientes com LLA-B desenvolveu CRS. A incidência e gravidade de CRS foram as seguintes: G1; 44%, G2; 11% e G3; 22%. Não houve eventos de CRS de Grau 4/5. Enquanto 11% (1/9) dos pacientes receberam uma única dose de tocilizumabe, 44% (4/9) receberam tocilizumabe em combinação com corticosteroides. Vasopressores foram necessários em 22% dos pacientes. Nenhum dos pacientes desenvolveu ICANS de qualquer grau.

A maioria dos pacientes (linfoma e LLA-B) desenvolveram toxicidades hematológicas (Tabela 1). A gravidade de Grau 3-4 foi mais prevalente na coorte de LLA-B. IVIG foi administrado em 25% dos pacientes com linfoma e 22% dos pacientes com LLA-B. A indução e gravidade das toxicidades acima não foram dependentes da dosagem de Actaly-cel (mediana: 9 x 106; intervalo: 2 x 106 – 21 x 106 células CAR-T/kg). O custo de produção projetado do Actaly-cel no modelo regional de fabricação descentralizada, com uma escala de 300 pacientes/ano, é de aproximadamente 15.000 USD por paciente. O custo médio de HCRU para o manejo clínico (até o último acompanhamento) por paciente foi de aproximadamente 4.400 USD em um centro acadêmico (linfoma; ~4.000 USD, LMA-B; ~5.565 USD) e, interessantemente, apenas cerca de 14% desses custos foram incorridos devido ao manejo hospitalar.

A partir dos resultados demonstrados, o Actaly-cel foi eficaz, sem incidência de ICANS e com CRS gerenciável em uma ampla faixa de doses., No presente estudo foi relatado baixos HCRUs devido à internação mínima em UTI e à menor duração da hospitalização, garantindo o potencial uso do Actaly-cel em ambientes ambulatoriais e, em última análise, melhorando o acesso e a viabilidade da terapia com células CAR-T CD19 em ambientes com recursos limitados, como LMICs.

Referências:

1. Karulkar A, et al. Excellent Safety Profile of a Low-Cost Novel Humanized CD19 CAR T-Cell Therapy, Actalycabtagene Autoleucel: Potential Impact on Access and Feasibility. Acessado em:  https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper177594.html.
2. Dwivedi A, et al. Robust Antitumor Activity and Low Cytokine Production by Novel Humanized Anti-CD19 CAR T Cells. Mol Cancer Ther. 2021. Acessado em: https://aacrjournals.org/mct/article/20/5/846/673240/Robust-Antitumor-Activity-and-Low-Cytokine