Remissão livre de tratamento na leucemia mieloide crônica em fase crônica após descalonamento do nilotinibe

A estratégia de redução gradual da dose permite remissão molecular sustentada e amplia a viabilidade da interrupção terapêutica

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A leucemia mieloide crônica (LMC) em fase crônica é caracterizada pela presença do gene de fusão BCR::ABL1, cujo produto proteico apresenta atividade tirosina‐quinase constitutiva, responsável pela proliferação clonal das células mieloides. O advento dos inibidores de tirosina‐quinase (ITKs) transformou radicalmente o prognóstico da doença, permitindo que a maioria dos pacientes alcance sobrevida semelhante à da população geral. Entretanto, o uso contínuo e indefinido desses agentes está associado a toxicidades cumulativas, impacto negativo na qualidade de vida e elevados custos ao sistema de saúde.

Diante desse cenário, a remissão livre de tratamento (treatment-free remission – TFR) emergiu como um novo objetivo terapêutico para pacientes que atingem resposta molecular profunda e sustentada. Estudos prévios demonstraram que uma parcela significativa desses indivíduos pode interromper o ITK sem perda do controle da doença. Contudo, a interrupção abrupta do tratamento ainda gera insegurança entre pacientes e médicos. Estratégias de descalonamento gradual da dose antes da tentativa de TFR têm sido propostas como abordagem intermediária, potencialmente capaz de aumentar a confiança no processo e reduzir eventos adversos relacionados à retirada do ITK.

Metodologia

O estudo DANTE é um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, de fase II, que avaliou a eficácia e a segurança do descalonamento do nilotinibe em pacientes adultos com LMC em fase crônica tratados em primeira linha. Foram incluídos indivíduos com uso prévio de nilotinibe por pelo menos três anos e resposta molecular profunda sustentada por no mínimo um ano. O protocolo foi estruturado em quatro fases: triagem, descalonamento (nilotinibe 300 mg uma vez ao dia por 12 meses), fase de TFR e seguimento. Pacientes que mantiveram resposta molecular profunda após o período de descalonamento interromperam completamente o tratamento, enquanto aqueles que perderam essa resposta, mas mantiveram resposta molecular maior, permaneceram em dose reduzida. O desfecho primário foi a proporção de pacientes em remissão livre de tratamento plena após 96 semanas, com análises de tempo até perda de resposta molecular e avaliação sistemática de segurança.

Resultados e Discussão:

Os resultados demonstraram que a estratégia de descalonamento do nilotinibe foi eficaz e segura. A maioria dos pacientes completou o período de redução de dose sem perda de resposta molecular profunda, permitindo a entrada na fase de TFR. Após 96 semanas, aproximadamente dois terços dos participantes permaneceram em remissão livre de tratamento plena, superando o limiar de eficácia pré-estabelecido pelo estudo. Entre aqueles que interromperam completamente o nilotinibe, mais de 70% mantiveram resposta molecular maior ou melhor, com a maioria das perdas ocorrendo precocemente, sobretudo nos primeiros meses após a suspensão.

Importante destacar que os pacientes que apresentaram perda de resposta molecular maior recuperaram rapidamente o controle da doença após a reintrodução do nilotinibe, com altas taxas de recuperação de resposta molecular profunda. Do ponto de vista de segurança, o descalonamento e a fase de TFR foram bem tolerados, sem registro de progressão da doença ou óbitos. Os eventos adversos observados foram predominantemente leves a moderados, sendo as queixas musculoesqueléticas as mais frequentes durante a fase de interrupção, compatíveis com a síndrome de retirada do ITK descrita em estudos anteriores.

Conclusão
O estudo DANTE demonstra que o descalonamento planejado do nilotinibe constitui uma estratégia eficaz de otimização terapêutica em pacientes com LMC em fase crônica e resposta molecular profunda sustentada. A redução gradual da dose antes da interrupção completa do tratamento permite altas taxas de remissão livre de tratamento, com perfil de segurança favorável e rápida recuperação da resposta em caso de recidiva molecular. Esses achados reforçam o papel do descalonamento como abordagem prática e segura para ampliar a aplicabilidade da TFR na prática clínica, contribuindo para melhor qualidade de vida e racionalização do tratamento a longo prazo.

Referência:

1) Iurlo A, Breccia M, Stagno F, et al. Treatment-Free Remission in Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia After Nilotinib De-Escalation: 96-Week Update of the DANTE Study. Hematol Oncol. 2025;43(5):e70126. doi:10.1002/hon.70126