Olutasidenibe isolado ou em combinação com azacitidina na síndrome mielodisplásica com mutação IDH1

Olutasidenibe isolado ou em combinação com azacitidina na síndrome mielodisplásica com mutação IDH1 gerou altas taxas de resposta e remissões duráveis com perfil de segurança favorável em pacientes com SMD de risco intermediário a muito alto

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A síndrome mielodisplásica (SMD) compreende um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas caracterizadas por hematopoese ineficaz, citopenias periféricas e risco variável de progressão para leucemia mieloide aguda (LMA). Pacientes com SMD de risco intermediário, alto ou muito alto, conforme o IPSS-R, apresentam prognóstico reservado, com sobrevida limitada e opções terapêuticas restritas, especialmente após falha aos agentes hipometilantes (AHMs). Embora a azacitidina represente o padrão terapêutico inicial para muitos desses pacientes, as taxas de remissão completa permanecem modestas e a maioria evolui com recaída ou doença refratária.

Alterações moleculares recorrentes têm se mostrado alvos terapêuticos relevantes na SMD. As mutações no gene da isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) ocorrem em aproximadamente 3–4% dos pacientes e estão associadas a maior risco de transformação leucêmica e piores desfechos clínicos. A mutação IDH1 leva à produção do oncometabólito 2-hidroxiglutarato, que promove desregulação epigenética e bloqueio da diferenciação hematopoética. Nesse contexto, o desenvolvimento de inibidores seletivos de IDH1, como o olutasidenibe, surge como uma estratégia racional para restaurar a diferenciação celular e melhorar os resultados clínicos nessa população.

Metodologia

Este estudo corresponde a uma análise agrupada de pacientes com SMD portadores de mutação IDH1 incluídos em um ensaio clínico multicêntrico, aberto, não randomizado, de fase 1/2 (NCT02719574). Foram avaliados pacientes adultos com SMD de risco intermediário a muito alto, tratados com olutasidenibe em monoterapia ou em combinação com azacitidina, tanto em cenário de doença recidivada/refratária quanto em pacientes não previamente tratados. O olutasidenibe foi administrado por via oral, com dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia, enquanto a azacitidina foi utilizada na dose padrão de 75 mg/m² por 7 dias em ciclos de 28 dias.

Os desfechos de eficácia incluíram taxa de resposta global (TRG), remissão completa (RC), remissão completa medular (RCm), duração da resposta, sobrevida global (SG), sobrevida livre de eventos (SLE) e independência transfusional em 56 dias. A segurança foi avaliada pela incidência e gravidade dos eventos adversos. As análises estatísticas foram predominantemente descritivas; estimativas de tempo até evento foram realizadas pelo método de Kaplan-Meier, com intervalos de confiança de 95%.

Resultados e Discussão:

No total, 22 pacientes com SMD e mutação IDH1 foram analisados, com idade mediana de 74 anos e predominância de doença de alto ou muito alto risco. A taxa de resposta global na população total foi de 59% na análise por intenção de tratar, aumentando para 68% entre os pacientes avaliáveis para resposta. As respostas observadas foram profundas, consistindo exclusivamente em remissão completa ou remissão completa medular, sem registros de resposta parcial. A combinação de olutasidenibe com azacitidina demonstrou maior atividade clínica, com TRG de aproximadamente 69%, especialmente expressiva em pacientes não tratados previamente, nos quais a taxa de resposta atingiu 100%. A mediana do tempo até resposta foi curta, em torno de 2 meses, e a duração mediana da resposta foi prolongada, superior a 14 meses.

Além das respostas morfológicas, observou-se benefício clínico relevante em termos de recuperação hematológica. Mais de 60% dos pacientes dependentes de transfusão de hemácias ou plaquetas no início do estudo alcançaram independência transfusional sustentada, refletindo melhora funcional da hematopoese. A sobrevida global mediana na população total foi de aproximadamente 27 meses, com sobrevida substancialmente superior entre os respondedores em comparação aos não respondedores. Esses resultados são particularmente relevantes considerando o prognóstico historicamente desfavorável da SMD com mutação IDH1, sobretudo após falha aos AHMs.

O perfil de segurança foi considerado manejável e consistente com o mecanismo de ação do fármaco. Os eventos adversos mais frequentes incluíram fadiga, náuseas e citopenias, sendo estas últimas mais comuns na terapia combinada. Síndrome de diferenciação foi observada em uma minoria dos pacientes, geralmente de baixo grau, e prolongamento do intervalo QT foi raro. Importante destacar que a combinação com azacitidina não resultou em novos sinais de toxicidade clinicamente relevantes, sugerindo viabilidade dessa estratégia terapêutica.

Conclusão

Os dados deste estudo indicam que o olutasidenibe, isoladamente ou em combinação com azacitidina, apresenta atividade clínica robusta e respostas duráveis em pacientes com SMD de risco intermediário a muito alto portadores de mutação IDH1. A elevada taxa de resposta, a rápida indução de remissão, a recuperação hematológica significativa e o perfil de segurança favorável posicionam o olutasidenibe como uma opção terapêutica promissora nesse subgrupo molecularmente definido. Esses achados reforçam o papel da terapia alvo na SMD e fornecem base clínica para futuras estratégias de tratamento personalizadas, incluindo seu uso em linhas mais precoces e em combinação com outras abordagens modificadoras da doença.

Referência:

1) Cortes JE, Yang J, Roboz GJ, et al. Olutasidenib alone or combined with azacitidine in patients with mutant IDH1 myelodysplastic syndrome. Blood Adv. 2025;9(20):5293-5305. doi:10.1182/bloodadvances.2025016718