Fatores determinantes da resposta à lenalidomida com ou sem agentes estimuladores da eritropoiese em pacientes com síndrome mielodisplásica: estudo HOVON89

Estudo randomizado de fase 2 mostra que a lenalidomida induz boa resposta na série vermelha em pacientes com síndrome mielodisplásica de baixo ou intermediário risco, sem benefício adicional claro com a adição de fator estimulador de eritropoiese (ESAs) ou de granulopoiese (GCSF)

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A síndrome mielodisplásica (SMD) é uma condição clínica caracterizada por citopenias, displasia de células da medula óssea e maior propensão ao desenvolvimento de leucemia mieloide aguda. Os agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) são considerados tratamento de primeira linha em caso de níveis baixos de eritropoetina e baixa dependência transfusional. As respostas eritroides podem aumentar quando ESA sãos combinados com estimulante de colônias de granulócitos (GCSF).

A lenalidomida é classicamente tratamento de segunda linha na SMD de baixo risco, em particular naqueles com deleção 5q (del(5q)). Ela se liga à ubiquitina-E3 ligase cereblon, alterando sua especificidade de substrato e levando a degradação de CK1a e IKFZ1/4, sendo esses mecanismos de importância terapêutica na SMD e no mieloma múltiplo, respectivamente.

Foi então realizado um estudo randomizado de fase II para pacientes com SMD de risco baixo/intermediário-1 (IPSS) para estudar a eficácia e segurança da lenalidomida sem (braço A) ou com (braço B) ESAs/G-CSF. No braço B, os pacientes sem resposta eritroide após 4 ciclos receberam ESA; G-CSF foi adicionado se nenhuma resposta eritroide fosse atingida até o ciclo 9. O endpoint primário do estudo apresentado foi a resposta eritroide. Citometria de fluxo e sequenciamento de próxima geração foram realizados para identificar preditores de resposta.

184 pacientes foram incluídos no estudo; 84% não del (5q), 16% del isolado (5q). 0 acompanhamento mediano foi de 70,7 meses. Nos braços A e B, 39 e 41% dos pacientes atingiram resposta eritroide, numa mediana de tempo de 3,2 meses para ambos os braços, com duração mediana de resposta de 9,8 meses.

A resposta eritroide foi significativamente menor em não-del(5q) vs. del(5q): 32% vs. 80%. O mesmo aconteceu com a independência transfusional na semana 24 (16% vs. 67%), mas semelhante em ambos os braços. Além da presença de del(5q), altas porcentagens de linfócitos da medula óssea e células B progenitoras, um baixo número de mutações, ausência de sideroblastos em anel e mutações no SF3B1 previram o endpoint primário.

Para concluir, os autores afirmam que a lenalidomida induziu resposta eritroide em pacientes com SMD não-del(5q) e del(5q), porém sem efeito adicional com uso de ESA/G-CSF. Os preditores identificados de resposta podem orientar o uso da lenalidomida na SMD de baixo risco na era da medicina de precisão. A despeito desta conclusão, as baixas taxas de resposta no grupo não-del(5q) não são muito animadoras para o uso desta droga neste contexto. Na prárica clínica, a lenalidomida deve continuar sendo mais utilizada no grupo del(5q), onde realmente apresenta elevadas taxas de resposta.

Referência:

1) van de Loosdrecht AA, Cremers EMP, Alhan C, et al. Determinants of lenalidomide response with or without erythropoiesis-stimulating agents in myelodysplastic syndromes: the HOVON89 trial. Leukemia. 2024;38(4):840-850. doi:10.1038/s41375-024-02161-6