Avaliação da eficácia e segurança do HRS-5965 em pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) não tratados previamente com inibidores do complemento

Inibidor oral do fator B do complemento demonstra aumento substancial de hemoglobina e controle da hemólise com perfil de segurança favorável

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença hematológica rara e potencialmente fatal, caracterizada por hemólise intravascular mediada pelo sistema complemento, resultando em anemia crônica, risco trombótico e impacto significativo na qualidade de vida. Atualmente, os inibidores terminais do complemento (anti-C5) representam a base do tratamento, mas muitos pacientes permanecem anêmicos devido à hemólise extravascular residual, impulsionada pela ativação proximal contínua do complemento. Isso levou ao desenvolvimento de inibidores proximais, como os direcionados ao fator B da via alternativa, que buscam oferecer um controle mais amplo da cascata do complemento.

Dentre esses, o HRS-5965 surge como um novo inibidor oral, seletivo e de pequena molécula, que atua especificamente sobre o fator B, bloqueando a formação da C3 convertase da via alternativa e, consequentemente, a clivagem de C3 e a ativação subsequente do complemento. Este estudo teve como objetivos avaliar a eficácia e a segurança do HRS-5965 em monoterapia em pacientes adultos com HPN que nunca haviam recebido inibidores do complemento, com foco principal na melhoria dos níveis de hemoglobina (Hb) e no controle dos marcadores de hemólise.

Metodologia

Tratou-se de um estudo de fase II, aberto, randomizado, realizado em dois centros na China. Vinte e seis pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber HRS-5965 50 mg duas vezes ao dia (BID), com possível aumento para 100 mg BID se a redução da lactato desidrogenase (LDH) fosse inferior a 40% no dia 15, ou uma dose fixa de 75 mg BID, durante 12 semanas. O desfecho primário foi a alteração nos níveis de Hb da linha de base até a semana 12. Desfechos secundários incluíram mudanças em LDH, haptoglobina, bilirrubina, contagem de reticulócitos, tamanho do clone de células HPN e proporção de pacientes que evitaram transfusões. A segurança foi monitorada por eventos adversos (EAs), exames laboratoriais e parâmetros clínicos. As análises estatísticas utilizaram modelos de efeitos mistos para medidas repetidas (MMRM).

Resultados/Discussão:

Após 12 semanas de tratamento, ambos os grupos apresentaram aumentos marcantes e estatisticamente significativos nos níveis de Hb, com aumentos médios de 3,76 g/dL (grupo de 50 mg BID) e 3,77 g/dL (grupo de 75 mg BID). A LDH, um marcador-chave de hemólise intravascular, reduziu-se em 87% e 85%, respectivamente, indicando um controle rápido e potente da hemólise. Adicionalmente, observou-se aumento no tamanho do clone de células vermelhas HPN (para médias de 88,0% e 91,4%), sugerindo proteção eficaz dessas células contra a destruição complemento-mediada. A maioria dos pacientes atingiu um aumento de Hb ≥2,0 g/dL (100% no grupo de 50 mg e 83,3% no de 75 mg) e 25% em cada grupo alcançou níveis de

Hb ≥12,0 g/dL sem necessidade de transfusão durante o período de avaliação.

O perfil de segurança mostrou-se geralmente favorável. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (EARTs) mais comuns foram aumentos leves e transitórios da fosfatase alcalina (FA) e da alanina aminotransferase (ALT). A maioria dos EAs foi de gravidade leve a moderada. Eventos adversos graves ocorreram em três pacientes (gastroenterite, trombose venosa profunda e progressão para síndrome mielodisplásica), mas foram considerados não relacionados ao fármaco pela investigação. Não houve mortes relatadas. As avaliações farmacocinéticas e farmacodinâmicas confirmaram níveis plasmáticos adequados e uma inibição sustentada (>80%) da via alternativa do complemento em ambos os regimes posológicos.

Conclusão

O inibidor oral do fator B do complemento, HRS-5965, em monoterapia nas doses de 50 mg BID e 75 mg BID, demonstrou eficácia robusta no controle da hemólise e na melhoria significativa da hemoglobina em pacientes com HPN não tratados previamente com inibidores do complemento. O fármaco apresentou um perfil de segurança aceitável, com reações adversas predominantemente leves. Os resultados sugerem que o HRS-5965 é uma opção terapêutica oral promissora para essa população de pacientes, embora estudos de maior escala e mais longos sejam necessários para confirmar esses achados e otimizar as estratégias de dosagem a longo prazo.

Referência:

1) Zhang L, Liu Z, Zhao X, et al. Efficacy and safety of HRS-5965 monotherapy in complement inhibitor-naïve patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2025;207(2):571-581. doi:10.1111/bjh.20230