Eficácia da terapia guiada por doença residual mensurável com ibrutinibe-venetoclax na leucemia linfocítica crônica

Combinação de ibrutinibe e venetoclax orientada por DRM demonstra superioridade em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta molecular profunda em pacientes com LLC

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima        

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação clonal de linfócitos B, mediada pela sinalização do receptor de célula B via Bruton’s tyrosine kinase (BTK) e pela superexpressão da proteína antiapoptótica BCL2. O tratamento evoluiu de esquemas quimioimunoterápicos, como fludarabina–ciclofosfamida–rituximabe (FCR), para terapias-alvo contínuas com inibidores de BTK, como o ibrutinibe. No entanto, a terapia contínua pode induzir toxicidades cumulativas e resistência, gerando interesse em estratégias de duração fixa ou guiada por resposta. A doença residual mensurável (DRM) surge como um biomarcador preditivo robusto para orientar a intensidade e duração do tratamento, com potencial para individualização terapêutica e otimização de desfechos.

Estudos prévios, como GLOW e CAPTIVATE, sugeriram benefício da combinação fixa de ibrutinibe-venetoclax, mas permanecia incerto se uma abordagem guiada por DRM seria superior à monoterapia contínua com ibrutinibe ou à quimioimunoterapia padrão. O ensaio FLAIR foi desenhado para comparar a terapia guiada por DRM com ibrutinibe-venetoclax versus ibrutinibe isolado versus FCR em pacientes com LLC previamente não tratada. Os objetivos primários foram avaliar a taxa de DRM indetectável na medula óssea em 2 anos e a sobrevida livre de progressão.

Metodologia
O FLAIR é um ensaio de fase 3, multicêntrico, aberto e randomizado, realizado em 99 hospitais do Reino Unido. Foram incluídos pacientes entre 18 e 75 anos com LLC não tratada e aptos para receber FCR, excluindo aqueles com transformação de Richter, doença cardíaca sintomática ou deleção 17p em >20% das células. Os participantes foram randomizados (1:1:1) para receber: 1) ibrutinibe-venetoclax com duração guiada por DRM (tratamento continuado por até 6 anos, interrompido após o dobro do tempo até DRM indetectável no sangue periférico); 2) ibrutinibe isolado; ou 3) FCR por 6 ciclos de 28 dias. Os desfechos primários foram DRM indetectável na medula em 2 anos (comparação ibrutinibe-venetoclax vs. ibrutinibe) e sobrevida livre de progressão (comparação ibrutinibe-venetoclax vs. FCR). Análises estatísticas utilizaram modelos de regressão logística e de Cox, com ajuste para fatores de minimização.

Resultados e Discussão:

Após mediana de seguimento de 62,2 meses, a taxa de DRM indetectável na medula óssea em 2 anos foi de 66,2% no grupo ibrutinibe-venetoclax, 0% no grupo ibrutinibe isolado e 48,3% no grupo FCR (P<0,001). A sobrevida livre de progressão em 5 anos foi de 93,9% com ibrutinibe-venetoclax, 79,0% com ibrutinibe isolado e 58,1% com FCR. A combinação reduziu o risco de progressão ou morte em 71% comparada ao ibrutinibe isolado (HR 0,29; IC95% 0,17–0,49) e em 87% comparada ao FCR (HR 0,13; IC95% 0,08–0,21). A sobrevida global em 5 anos também foi superior: 95,9% (ibrutinibe-venetoclax), 90,5% (ibrutinibe isolado) e 86,5% (FCR). O benefício foi especialmente pronunciado no subgrupo com IGHV não mutado, onde a combinação mostrou hazard ratio de 0,20 para progressão versus ibrutinibe isolado.

A abordagem guiada por DRM permitiu a descontinuação precoce do tratamento em grande parte dos pacientes (68,1% interromperam em até 4 anos), sem prejuízo da eficácia. A segurança do regime combinado foi consistente com o perfil conhecido de cada fármaco, com neutropenia como evento mais frequente, mas sem novos sinais de toxicidade. Eventos cardiovasculares, como fibrilação atrial e hipertensão, foram mais comuns nos grupos com ibrutinibe, mas não se associaram a aumento de mortes súbitas. A análise de subgrupos reforça que pacientes com IGHV não mutado são os que mais se beneficiam da terapia combinada guiada por DRM, enquanto naqueles com IGHV mutado a diferença frente ao ibrutinibe isolado foi menos acentuada, possivelmente devido à evolução indolente da doença.

Conclusão
A terapia guiada por DRM com ibrutinibe-venetoclax demonstrou superioridade significativa em relação à monoterapia com ibrutinibe e à quimioimunoterapia com FCR em pacientes com LLC não tratada, com taxas elevadas de resposta molecular profunda, sobrevida livre de progressão prolongada e tendência de benefício em sobrevida global. A estratégia individualizada com base na DRM permite a descontinuação precoce do tratamento na maioria dos casos, reduzindo a exposição prolongada a fármacos e potencialmente melhorando o perfil de custo-efetividade. Os resultados suportam a incorporação da DRM como ferramenta para orientar a duração do tratamento combinado na prática clínica, especialmente em pacientes de alto risco com IGHV não mutado.

Referência:

1) Munir T, Girvan S, Cairns DA, et al. Measurable Residual Disease-Guided Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2025;393(12):1177-1190. doi:10.1056/NEJMoa2504341