Impacto do venetoclax associado à azacitidina em pacientes idosos e frágeis com leucemia mieloide aguda

A combinação venetoclax-azacitidina melhora taxas de remissão e sobrevida global independentemente da idade avançada ou do grau de fragilidade

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica agressiva cuja incidência aumenta com o envelhecimento populacional, sendo a maioria dos pacientes diagnosticada acima dos 65–70 anos. Nessa faixa etária, a presença de comorbidades, declínio funcional e maior vulnerabilidade biológica frequentemente limita o uso de quimioterapia intensiva, resultando em estratégias terapêuticas menos eficazes e associadas a baixos índices de remissão e curta sobrevida global.

A introdução do venetoclax, um inibidor seletivo de BCL-2, em combinação com a azacitidina representou um avanço significativo no tratamento de pacientes com LMA inelegíveis à quimioterapia intensiva, estabelecendo-se como padrão terapêutico após os resultados do estudo VIALE-A. Apesar disso, ainda há hesitação em utilizar essa combinação em pacientes muito idosos ou considerados frágeis, principalmente pelo receio de toxicidade excessiva. Assim, torna-se fundamental avaliar de forma sistemática se idade extrema ou fragilidade clínica impactam negativamente os benefícios dessa estratégia terapêutica.

Metodologia
Este estudo corresponde a análises pós-hoc dos ensaios clínicos VIALE-A (fase 3, randomizado) e M14-358 (fase 1b), incluindo pacientes com LMA recém-diagnosticada considerados inelegíveis à quimioterapia intensiva. A eficácia e segurança do venetoclax associado à azacitidina foram comparadas à azacitidina isolada. Os pacientes foram estratificados segundo dois critérios: idade avançada (75–79, 80–84 e ≥85 anos), com dados combinados dos dois estudos, e o AML Composite Model (AML-CM), um escore validado que integra idade, comorbidades e fatores citogenéticos/moleculares, utilizando dados do VIALE-A. Os principais desfechos avaliados foram remissão completa composta (CRc), sobrevida global (SG), tempo e duração da resposta, doença residual mensurável (DRM), segurança e qualidade de vida. As análises de SG foram realizadas por Kaplan–Meier, com estimativas de risco pelo modelo de Cox.

Resultados/Discussão:
A associação venetoclax-azacitidina demonstrou benefício clínico consistente em comparação à azacitidina isolada em todas as faixas etárias avaliadas. As taxas de remissão completa composta foram significativamente superiores com a terapia combinada, incluindo pacientes com idade ≥85 anos, tradicionalmente considerados de prognóstico extremamente desfavorável. Além disso, o tempo até a resposta foi mais curto e a duração das respostas mais prolongada no braço com venetoclax, acompanhadas por maiores taxas de negativação de DRM e maior independência transfusional. O ganho em sobrevida global foi observado de forma uniforme entre os diferentes estratos etários, reforçando que a idade cronológica isoladamente não limita o benefício da combinação.

Resultados semelhantes foram observados quando os pacientes foram estratificados pelo AML-CM. Mesmo nos grupos classificados como mais frágeis, a associação venetoclax-azacitidina foi superior à azacitidina isolada em termos de taxas de CRc e sobrevida global. Apesar do aumento esperado de eventos adversos hematológicos, o perfil de segurança foi manejável e consistente com estudos prévios, sem aumento relevante de descontinuação terapêutica ou mortalidade relacionada ao tratamento nos subgrupos mais vulneráveis. Importante ressaltar que as avaliações de qualidade de vida e fadiga não demonstraram piora significativa com a adição do venetoclax, indicando que o ganho de eficácia não ocorreu à custa de comprometimento funcional ou sintomático.

Conclusão
As análises demonstram que o venetoclax associado à azacitidina oferece benefícios clínicos significativos em pacientes com LMA inelegíveis à quimioterapia intensiva, independentemente da idade avançada extrema ou do grau de fragilidade clínica avaliado pelo AML-CM. A combinação promove respostas mais rápidas, profundas e duráveis, com melhora consistente da sobrevida global e perfil de segurança aceitável. Esses achados sustentam que nem a idade avançada nem a fragilidade, quando avaliadas isoladamente, devem constituir barreiras ao uso de terapias potencialmente modificadoras da história natural da LMA.

Referência:

1) Alam J, Kumari L, Shaikh U, Muhammad Ali AK. Outcomes of patients with Acute Myeloid Leukemia receiving venetoclax in combination with azacitidine: A single center retrospective study from Pakistan. J Cancer Allied Spec. 2025;11(1):1-7. Published 2025 May 29. doi:10.2478/jcas-2025-0001