Análise de cinco anos do estudo POLARIX: eficácia e segurança de Pola-R-CHP versus R-CHOP no linfoma difuso de grandes células B

Pola-R-CHP demonstra benefício sustentado em sobrevida livre de progressão e reduz necessidade de terapias subsequentes, consolidando-se como nova opção terapêutica de primeira linha para LDGCB

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima        

O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é o subtipo mais comum de linfoma não-Hodgkin agressivo. Por décadas, o regime R-CHOP (rituximabe, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona) representou o padrão-ouro no tratamento de primeira linha. No entanto, uma parcela significativa de pacientes, especialmente aqueles com doença de alto risco, apresenta recidiva ou refratariedade, necessitando de terapias subsequentes e apresentando desfechos desfavoráveis. Polatuzumabe vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco anti-CD79b, inicialmente aprovado para LDGCB recidivado/refratário, cuja incorporação em esquemas de primeira linha tem sido investigada como estratégia para melhorar a eficácia sem aumentar significativamente a toxicidade.

O estudo de fase III POLARIX foi desenhado para comparar a eficácia e segurança do regime Pola-R-CHP (onde a vincristina do R-CHOP é substituída por polatuzumabe vedotina) com o R-CHOP tradicional em pacientes com DLBCL previamente não tratado e de risco intermediário ou alto. Análises preliminares com seguimento de 28 meses já haviam demonstrado benefício em sobrevida livre de progressão (SLP) para Pola-R-CHP. Este artigo apresenta a tão aguardada análise de cinco anos do estudo, com os objetivos de: 1) avaliar a sustentabilidade do benefício em SLP e a sobrevida global (SG) em longo prazo; 2) caracterizar o perfil de segurança tardio; e 3) explorar a eficácia em subgrupos específicos de alto risco, como o LDGCB de célula B ativada (ABC).

Metodologia

O POLARIX foi um ensaio clínico global, randomizado, duplo-cego e controlado. Foram incluídos 879 pacientes (população global) com LDGCB não tratado previamente e com escores 2-5 no Índice Prognóstico Internacional (IPI), posteriormente expandido para 1000 pacientes com a inclusão de uma coorte chinesa. Os participantes foram randomizados 1:1 para receber seis ciclos de Pola-R-CHP ou R-CHOP, mais duas doses de rituximabe de manutenção. O desfecho primário foi a SLP, avaliada por um comitê independente. Desfechos secundários incluíram SG, sobrevida livre de eventos, taxa de resposta e segurança. Foram realizadas análises exploratórias em subgrupos pré-especificados, incluindo subtipo molecular (origem celular), LDGCB de alto grau (HGBCL) e linfoma double/triple-hit (DHL/THL). Análises estatísticas incluíram o modelo de riscos competitivos para avaliar causas de óbito.

Resultados e discussão:

Com mediana de seguimento de 64,1 meses, o benefício em SLP para Pola-R-CHP manteve-se estatisticamente significativo, com uma redução de 23% no risco de progressão ou morte (HR 0,77; IC95% 0,62-0,97). As taxas de SLP em cinco anos foram de 64,9% para Pola-R-CHP versus 59,1% para R-CHOP. Embora não tenha alcançado significância estatística, uma tendência

favorável em SG foi observada (HR 0,85; IC95% 0,63-1,15), com uma redução na taxa de óbitos relacionados ao linfoma (9,0% vs. 12,1%). Um achado clínico relevante foi a redução de 37,8% na necessidade de terapias subsequentes no braço Pola-R-CHP, refletindo um melhor controle da doença em primeira linha. O perfil de segurança a longo prazo foi semelhante entre os regimes, sem novos sinais de toxicidade tardia.

As análises exploratórias por subgrupos foram elucidativas. Pacientes com LDGCB do subtipo molecular ABC, definido por perfil de expressão gênica (NanoString), apresentaram benefício marcante tanto em SLP (HR 0,38) quanto em SG (HR 0,49) com Pola-R-CHP, sugerindo um mecanismo de ação particularmente eficaz nessa biologia agressiva. Entretanto, os resultados para pacientes com HGBCL e DHL/THL foram heterogêneos e limitados pelo pequeno tamanho amostral, necessitando de mais investigação. A análise de riscos competitivos reforçou que a vantagem de Pola-R-CHP está relacionada à redução de mortes por progressão do linfoma, e não por outras causas. A discrepância observada entre a classificação do subtipo por imunohistoquímica (usada no mundo real) e pelo perfil molecular centralizado ressalta a complexidade da seleção de pacientes que mais se beneficiam.

Conclusão
A análise de cinco anos do estudo POLARIX consolida o regime Pola-R-CHP como uma opção terapêutica superior ao R-CHOP no tratamento de primeira linha do LDGCB de risco intermediário-alto. O benefício sustentado em SLP, a redução na necessidade de terapias subsequentes e a tendência favorável em SG, aliados a um perfil de segurança tolerável e manejável a longo prazo, suportam sua adoção como novo padrão de cuidado. O benefício pronunciado no subgrupo ABC-LDGCB destaca o papel da terapia direcionada e a importância da caracterização molecular precisa. Para subgrupos como HGBCL/DHL, são necessários mais estudos para definir o papel desta combinação. Em suma, Pola-R-CHP representa um avanço significativo no paradigma de tratamento do LDGCB, oferecendo maior potencial de cura na primeira linha.

Referência:

1) Morschhauser F, Salles G, Sehn LH, et al. Five-Year Outcomes of the POLARIX Study Comparing Pola-R-CHP and R-CHOP in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2025;43(35):3698-3705. doi:10.1200/JCO-25-00925