Análise comparativa da eficácia da combinação favezelimabe-pembrolizumabe versus pembrolizumabe monoterapia em linfoma de Hodgkin clássico refratário a Anti-PD-1

A combinação de anti-LAG-3 e anti-PD-1 demonstra resposta objetiva de 37% versus 2% com monoterapia em pacientes refratários, indicando papel significativo da dupla bloqueio imune

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

Inibidores de PD-1, como o pembrolizumabe, são opções terapêuticas estabelecidas para linfoma de Hodgkin clássico (LHc) recidivado ou refratário. No entanto, pacientes que desenvolvem progressão da doença durante ou após terapia anti-PD-1 possuem alternativas limitadas, caracterizando uma necessidade clínica não atendida. O receptor LAG-3, expresso no microambiente tumoral do LHC, regula negativamente a ativação de linfócitos T e atua de forma complementar a PD-1, sugerindo que o bloqueio simultâneo dessas vias possa superar a resistência imunológica.

Estudos pré-clínicos e clínicos em melanoma avançado já evidenciaram benefício com a combinação de inibidores de LAG-3 e PD-1. No LHC, o anticorpo monoclonal humanizado anti-LAG-3 favezelimabe foi avaliado em conjunto com pembrolizumabe no estudo de fase 1/2 MK-4280-003, mostrando atividade antitumoral promissora. Contudo, a contribuição individual do favezelimabe para a eficácia observada permanecia incerta, uma vez que a continuação do anti-PD-1 após progressão também pode gerar algum benefício. Este trabalho teve como objetivo estimar a contribuição relativa do favezelimabe por meio da comparação com dados históricos de pacientes tratados apenas com pembrolizumabe além da progressão.

Foi realizada análise post hoc comparando participantes do estudo MK-4280-003 (coorte 2) que receberam favezelimabe (200 mg ou 800 mg) combinado a pembrolizumabe (200 mg) a cada 3 semanas com participantes do estudo KEYNOTE-087 que receberam pembrolizumabe em monoterapia além da progressão confirmada. Ambos os grupos incluíram pacientes com LHC refratário a anti-PD-1, definido como progressão dentro de 12 semanas após a última dose. A avaliação de resposta seguiu os critérios do International Working Group 2007, com redefinição da linha de base tumoral no momento da primeira progressão para a coorte histórica. Foram analisados taxa de resposta objetiva (TRO), alteração no tamanho das lesões alvo e sobrevida livre de progressão. Para comparar a redução da carga tumoral entre os grupos, foi aplicado método de bootstrapping com 1000 amostras aleatórias, permitindo estimar a probabilidade de maior eficácia com a combinação.

Resultados/Discussão:
A TRO foi de 37% (IC 95%: 15–51) no grupo favezelimabe + pembrolizumabe (10/27 pacientes), com 11% de respostas completas, enquanto no grupo pembrolizumabe isolado a TRO foi de apenas 2% (IC 95%: 0–6; 2/81 pacientes). A redução clinicamente significativa (≥50%) no tamanho das lesões alvo ocorreu em 48% dos pacientes na combinação versus 5% na monoterapia. A mudança média no tamanho das lesões foi de −49% com a combinação e −0,4% com pembrolizumabe sozinho. A análise de bootstrapping mostrou que em 99,4% das amostras a redução da carga tumoral foi maior com a terapia combinada, reforçando a contribuição robusta do favezelimabe ao resultado observado.

Esses achados sugerem que a adição do bloqueio de LAG-3 ao de PD-1 restaura ou potencializa a atividade antitumoral em pacientes previamente refratários a anti-PD-1. A diferença marcante nas taxas de resposta e na profundidade da redução tumoral sustenta a hipótese de sinergia entre as duas vias imunoinibitórias no contexto do LHC. Embora limitações existam – como a natureza não randomizada da comparação, diferenças nas populações (incluindo intervalo desde a última dose de anti-PD-1 e uso de terapia intermediária) e métodos de imagem distintos –, a magnitude do benefício observado aponta para um efeito biologicamente relevante atribuível ao favezelimabe.

A combinação de favezelimabe e pembrolizumabe demonstrou atividade antitumoral clinicamente significativa em pacientes com linfoma de Hodgkin clássico refratário a anti-PD-1, com taxa de resposta objetiva substancialmente superior à observada com pembrolizumabe em monoterapia além da progressão. Os resultados indicam que o favezelimabe contribui de forma relevante para a eficácia do regime combinado, dando suporte assim à continuidade do desenvolvimento clínico da dupla bloqueio de LAG-3 e PD-1 nessa população de alta necessidade médica.

Referência:

1) Armand P, Zinzani PL, Timmerman J, et al. Estimating efficacy of favezelimab plus pembrolizumab relative to pembrolizumab in anti-PD-1-refractory Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2025;9(19):4987-4995. doi:10.1182/bloodadvances.2024014654