Ibrutinib-Rituximab versus Imunoquimioterapia como terapia de primeira linha no linfoma de células do manto: resultados do estudo de fase 2/3 ENRICH

Regime livre de quimioterapia demonstra superioridade em sobrevida livre de progressão para pacientes idosos, estabelecendo uma nova opção de tratamento padrão

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

O linfoma de células do manto (LCM) é um subtipo agressivo e incurável de linfoma não-Hodgkin de células B, particularmente desafiador em pacientes idosos, frequentemente inaptos para transplante autólogo. O tratamento padrão de primeira linha nesta população tem sido baseado em imunoquimioterapia, principalmente os esquemas R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisolona) ou bendamustina-rituximab (BR), seguidos de manutenção com rituximab. Apesar dos avanços, a doença mantém alto risco de recidiva precoce, especialmente em perfis biológicos desfavoráveis.

Inibidores covalentes da tirosina quinase de Bruton (BTKi), como o ibrutinibe, revolucionaram o tratamento do LCM recidivado/refratário. Estudos anteriores, como o SHINE, adicionaram ibrutinibe à imunoquimioterapia (BR), melhorando a sobrevida livre de progressão (SLP), mas sem impacto na sobrevida global (SG) e com aumento de toxicidade. No entanto, a combinação de ibrutinibe com rituximab, um regime inteiramente livre de quimioterapia, nunca havia sido comparada diretamente com a imunoquimioterapia padrão em um estudo randomizado de primeira linha. O objetivo do ensaio clínico ENRICH foi, portanto, determinar se a combinação ibrutinibe-rituximab é superior à imunoquimioterapia (à escolha do investigador: R-CHOP ou BR), ambas seguidas de manutenção com rituximab, no tratamento inicial de pacientes com LCM com 60 anos ou mais.

Metodologia:

O ENRICH é um estudo randomizado, aberto, de superioridade, fase 2/3, conduzido em 66 centros no Reino Unido e países nórdicos. Pacientes com 60 anos ou mais, com LCM previamente não tratado (estádio II-IV de Ann-Arbor e ECOG 0-2), foram randomizados (1:1) para receber ibrutinibe-rituximab ou imunoquimioterapia (R-CHOP ou BR, pré-escolhida pelo investigador). O grupo intervenção recebeu ibrutinibe oral (560 mg/dia) combinado com 6-8 ciclos de rituximab intravenoso, no esquema temporal correspondente à quimioterapia pré-escolhida (21 dias para R-CHOP, 28 dias para BR). Todos os respondedores receberam manutenção com rituximab a cada 8 semanas por 2 anos, e o grupo intervenção continuou com ibrutinibe até progressão ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a SLP, avaliada pelo investigador. A análise foi por intenção de tratar e ajustada pela escolha prévia de imunoquimioterapia.

Resultados e discussão:

Foram randomizados 397 pacientes (199 para ibrutinibe-rituximab, 198 para imunoquimioterapia). Após mediana de seguimento de 47,9 meses, o regime ibrutinibe-rituximab demonstrou superioridade estatisticamente significativa na SLP, com hazard ratio (HR) ajustado de 0,69 (IC95% 0,52–0,90; p=0,0034). A mediana de SLP foi de 65,3 meses no grupo intervenção versus 42,4 meses no grupo controle. A análise por subgrupo de quimioterapia pré-escolhida revelou que o benefício foi marcante frente ao R-CHOP (HR 0,37; IC95% 0,22–0,62), com probabilidade de SLP em 5 anos de 52% vs. 19%. Em contraste, a SLP do ibrutinibe-rituximab foi amplamente comparável à do bendamustina-rituximab (HR 0,91; IC95% 0,66–1,25), com SLP em 5 anos de 51% vs. 47%.

Os resultados devem ser interpretados considerando as diferenças inerentes entre os regimes de controle. A clara superioridade sobre o R-CHOP posiciona o ibrutinibe-rituximab como uma alternativa superior a este esquema. A equivalência frente ao BR, regime mais eficaz, estabelece o duplo ibrutinibe-rituximab como uma opção padrão não quimioterápica, oferecendo um perfil de toxicidade distinto (menos eventos hematológicos, mas mais arritmias, hipertensão e sangramento). O estudo também sugere que pacientes com doença blastóide podem se beneficiar menos do regime livre de quimioterapia, enquanto aqueles com mutação no TP53 apresentaram SLP numericamente maior com ibrutinibe-rituximab, embora em números pequenos. Não houve diferença significativa na SG (HR 0,87; IC95% 0,64–1,18), fato influenciado por mortes não relacionadas ao linfoma, incluindo um número substancial por COVID-19 durante a pandemia.

Conclusão:

O estudo ENRICH é o primeiro ensaio randomizado de fase 3 a demonstrar a superioridade de um regime livre de quimioterapia, ibrutinibe-rituximab, sobre a imunoquimioterapia padrão na SLP de pacientes idosos com Linfoma de Células do Manto previamente não tratado. Os resultados estabelecem esta combinação como uma nova opção de tratamento padrão de primeira linha para esta população, particularmente como uma alternativa superior ao R-CHOP e equivalente em eficácia ao bendamustina-rituximab. A escolha do tratamento ideal deve individualizar os riscos da doença (como índice de proliferação Ki67 e morfologia blastóide) e o perfil de toxicidade (risco cardíaco vs. hematológico), considerando a preferência por terapia contínua versus de duração limitada.

Referência: 

1) Lewis DJ, Jerkeman M, Sorrell L, et al. Ibrutinib and rituximab versus immunochemotherapy in patients with previously untreated mantle cell lymphoma (ENRICH): a randomised, open-label, phase 2/3 superiority trial. Lancet. 2025;406(10424):1953-1968. doi:10.1016/S0140-6736(25)01432-1