Eficácia e segurança a longo prazo do asciminibe em pacientes com leucemia mieloide crônica em fase crônica sem a mutação T315I
Asciminibe demonstra resposta molecular duradoura e perfil de segurança favorável após até 8,4 anos de tratamento em pacientes pré-tratados
Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima
A leucemia mieloide crônica (LMC) em fase crônica é uma neoplasia hematológica caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph+), resultante da translocação BCR::ABL1. O tratamento com inibidores de tirosina quinase (ITKs) revolucionou o prognóstico desses pacientes, mas resistência e intolerância a múltiplos ITKs ainda representam desafios significativos. Pacientes que falham a duas ou mais linhas de terapia têm menor probabilidade de alcançar respostas moleculares profundas e sobrevida a longo prazo, destacando a necessidade de novas opções terapêuticas.
O asciminibe é o primeiro inibidor de BCR::ABL1 que atua de forma alostérica, direcionando-se especificamente à bolsa miristoílica da ABL (STAMP), o que confere alta especificidade e menor toxicidade off-target comparado aos ITKs competitivos de ATP. Este estudo teve como objetivo avaliar a segurança, tolerabilidade e atividade antileucêmica do asciminibe em monoterapia após longo acompanhamento (até 8,4 anos) em pacientes com LMC em fase crônica sem a mutação T315I, previamente tratados com pelo menos dois ITKs.
Metodologia:
Este foi um estudo de fase 1, aberto e não randomizado (NCT02081378), que incluiu 115 pacientes com LMC em fase crônica sem a mutação BCR::ABL1T315I, tratados com asciminibe em doses de 10–200 mg duas vezes ao dia (BID) ou 80–200 mg uma vez ao dia (QD). O desfecho primário foi determinar a dose máxima tolerada e a dose recomendada para expansão, enquanto os secundários incluíram segurança, tolerabilidade e atividade antileucêmica. Os pacientes foram acompanhados por mediana de 5,9 anos (variação: 0–8,4 anos), com avaliações de eventos adversos (EAs) e respostas moleculares por PCR quantitativo em tempo real. Análises farmacocinéticas e mutacionais também foram realizadas.
Resultados/Discussão:
O asciminibe demonstrou um perfil de segurança favorável, com a maioria dos EAs sendo grau 1/2 e ocorrendo principalmente no primeiro ano de tratamento. EAs grau ≥3 ocorreram em 76,5% dos pacientes, sendo os mais comuns aumento de lipase (21,7%), hipertensão arterial (18,3%) e trombocitopenia (10,4%). Apesar disso, apenas 13% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a EAs. Quanto à eficácia, 65,1% dos pacientes alcançaram resposta molecular maior (MMR, BCR::ABL1IS ≤ 0,1%), com 50 dos 56 pacientes mantendo ou aprofundando a resposta até o corte do estudo. A probabilidade estimada de manter MMR por ≥8,3 anos foi de 88%. Além disso, as taxas de resposta molecular profunda (MR4 e MR4.5) aumentaram ao longo do tempo, atingindo 39,6% e 31,1%, respectivamente, em 300 semanas.
Os resultados corroboram achados anteriores, destacando a durabilidade das respostas e a ausência de novos sinais de segurança com o uso prolongado do asciminibe. A dose recomendada de 40 mg BID mostrou-se eficaz e bem tolerada, sustentando seu papel como opção terapêutica viável para pacientes pré-tratados. Comparado a outros ITKs, o asciminibe oferece vantagens pela sua ação alostérica, reduzindo eventos adversos associados à inibição não específica de quinases. No entanto, o monitoramento de eventos pancreáticos e cardiovasculares permanece essencial.
Conclusão:
O asciminibe em monoterapia demonstrou eficácia duradoura e segurança favorável em pacientes com LMC em fase crônica sem a mutação T315I após falha a múltiplos ITKs. Com respostas moleculares sustentadas e baixa taxa de descontinuação, este estudo reforça o asciminibe como uma opção terapêutica promissora para essa população de alta necessidade não atendida. Pesquisas adicionais são necessárias para explorar seu potencial em cenários de tratamento mais amplos, incluindo terapia de primeira linha.
Referência:
1) Hochhaus A, Kim DW, Cortes JE, et al. Asciminib monotherapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase without BCR::ABL1T315I treated with at least 2 prior TKIs: Phase 1 final results. Leukemia. 2025;39(5):1114-1123. doi:10.1038/s41375-025-02578-7