Estudo revela que mutações secundárias no diagnóstico impactam negativamente a eficácia do tratamento em pacientes com trombocitemia essencial

Influência de mutações adicionais na resposta ao tratamento de pacientes

Escrito por: Germano Glauber de Medeiros Lima

A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada pela proliferação clonal de megacariócitos, resultando em trombocitose persistente. Embora mutações driver, como JAK2V617F, CALR e MPL, sejam bem estabelecidas na patogênese da doença, o papel de mutações adicionais no diagnóstico e sua relação com a resposta terapêutica permanecem pouco exploradas.

Compreender a influência dessas alterações genéticas secundárias é crucial para estratificar pacientes e personalizar terapias. Este estudo teve como objetivo investigar a associação entre mutações adicionais no diagnóstico e a resposta ao tratamento em pacientes com TE, avaliando seu impacto prognóstico e potencial utilidade clínica.

Foram incluídos 150 pacientes com TE diagnosticados conforme critérios da OMS, submetidos a sequenciamento de nova geração (NGS) de um painel de 54 genes associados a neoplasias mieloides. Dados clínicos, laboratoriais e de tratamento foram coletados retrospectivamente. A resposta ao tratamento foi avaliada segundo os critérios ELN, considerando resposta completa (RC), resposta parcial (RP) e falha terapêutica. Análises estatísticas compararam a frequência de mutações adicionais entre respondedores e não respondedores, utilizando testes de qui-quadrado e regressão logística para ajustar por fatores de confusão.

O estudo identificou mutações adicionais em 32% dos pacientes, sendo ASXL1, TET2 e SF3B1 as mais frequentes. Pacientes com mutações secundárias apresentaram taxa significativamente menor de RC (45% vs. 78%, p < 0,001) e maior risco de progressão para mielofibrose (HR 2,1; IC 95% 1,3–3,4). A presença de ≥2 mutações adicionais foi associada a resistência à hidroxiureia (p = 0,003), sugerindo um perfil biológico mais agressivo.

Esses achados reforçam a hipótese de que alterações genéticas secundárias contribuem para heterogeneidade clínica na TE, possivelmente através de mecanismos como instabilidade genômica ou disfunção epigenética. A detecção precoce dessas mutações pode auxiliar na identificação de pacientes com maior risco de falha terapêutica, justificando estratégias alternativas, como inibidores de JAK2 ou terapias combinadas. Contudo, limitações como o tamanho amostral e a natureza retrospectiva do estudo exigem validação em coortes prospectivas.

Este estudo demonstra que mutações adicionais no diagnóstico estão associadas a menor resposta ao tratamento e maior risco de progressão em TE, destacando seu valor prognóstico. A incorporação do NGS na avaliação inicial pode melhorar a estratificação de risco e orientar decisões terapêuticas personalizadas, embora novos estudos sejam necessários para elucidar os mecanismos moleculares envolvidos.

Referência:

1) Mosnier C, Bellal S, Cottin L, et al. Relationship between additional mutations at diagnosis and treatment response in patients with essential thrombocythemia. Blood Adv. 2025;9(6):1303-1311. doi:10.1182/bloodadvances.2024014791